Volume 25 · Issue 4 · April 2024 www.thelancet.com/oncology Articles Cost and value of cancer medicines in Ontario, Canada See page 431 Articles Correlations of response rate and survival endpoints in non-small-cell lung cancer immunotherapy trials See page 455 Policy Review Cancer control collaborations between China and African countries See page e164
W MIEJSCOWO ZAAWANSOWANYM LUB PRZERZUTOWYM RAKU UROTELIALNYM Z LEKIEM PADCEV™ W PORÓWNANIU ZE STANDARDOWĄ CHEMIOTERAPIĄ WYBRANĄ ZGODNIE Z DECYZJĄ BADACZA Padcev to innowacyjne leczenie ukierunkowane na nektynę-4, wydłużające mOS do 12,9 miesięcy u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię zawierającą platynę i inhibitor receptora PD-1 lub PD-L1 w porównaniu ze standardową chemioterapią wybraną przez badacza (mOS, 12,9 vs 9 miesięcy; HR=0,70,) 95% CI: 0,56–0,89; p=0,001).1,2 WYBIERZ KURS NA DLUZSZE ZYCIE WSKAZANIA PADCEV jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki.1 CI – przedział ufności; HR – współczynnik ryzyka; mOS – mediana przeżycia całkowitego; PD-1 – inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 ; PD-L1 – inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 Referencje: 1. Charakterystyka produktu leczniczego Padcev. 2. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab vedotinin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125–1135. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023 Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 20 mg i 30 mg enfortumab wedotyny
Informacja o leku Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8. Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). Nazwa produktu leczniczego: Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Skład jakościowy i ilościowy: Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 20 mg) albo 30 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 30 mg). Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łacznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ChPL. Postać farmaceutyczna: Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Wskazania do stosowania: Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1 ChPL). Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4 ChPL). Dawkowanie: Zalecana dawka enfortumabu wedotyny wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28‑dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 1): Stopień zmniejszenia dawki Dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. do 125 mg Pierwsze zmniejszenie dawki 1,0 mg/kg mc. do 100 mg Drugie zmniejszenie dawki 0,75 mg/kg mc. do 75 mg Trzecie zmniejszenie dawki 0,5 mg/kg mc. do 50 mg Modyfikacje dawki: Informacja o przerwaniu, zmniejszeniu i odstawieniu dawki u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 2): Działanie niepożądane Nasilenie* Modyfikacja dawki* Reakcje skórne Podejrzewany zespół Stevensa‑Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksycznorozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmiany pęcherzowe Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną. Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3. Zakończyć leczenie Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną · Wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Hiperglikemia Glikemia >13,9 mmol/l (>250 mg/dl) · Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) · Wznowić leczenie w tej samej dawce Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) Stopień 2. Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie Neuropatia obwodowa Stopień 2. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce · W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu. Specjalne grupy pacjentów: Osoby starsze - Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie oceniano go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2 ChPL). Dzieci i młodzież: Enfortumab wedotyny nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania: Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.ChPL. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ChPL. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Identyfikowalność: W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu; Reakcje skórne: Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny‑4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów; Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej (patrz punkt 4.8 ChPL). U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4). Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4. lub nawracających ciężkich reakcji skórnych. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2 ChPL); Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Hiperglikemia: Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m2). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2 ChPL); Neuropatia obwodowa: Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Zaburzenia oka: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8 ChPL). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu. Wynaczynienie w miejscu podania wlewu: W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja: Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3 ChPL). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (48,8%), zmęczenie (46,8%), zmniejszony apetyt (44,9%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,7%), biegunka (37,6%), nudności (36%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (29,9%), niedokrwistość (26,5%), zmniejszenie masy ciała (23,4%), wysypka plamisto‑grudkowa (22,9%), suchość skóry (21,6%), wymioty (18,4%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,3%), hiperglikemia, (13,1%), zespół suchego oka (12,8%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%) i wysypka (10,4%).Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były biegunka (2%) i hiperglikemia (2%). Dziewięć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 44% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (15%), zmęczenie (7%), wysypka plamistogrudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4%), niedokrwistość (3%), biegunka (3%) i hiperglikemia (3%). Trzydzieści pięć procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10%), zmęczenie (5%), wysypka plamisto-grudkowa (4%) i zmniejszony apetyt (2%). Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 680 pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy w badaniach klinicznych otrzymali dawkę 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu (patrz tabela 3). Mediana czasu narażenia pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres od 0,3 do 34,8 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono w tym punkcie według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: niedokrwistość; Nieznana1: neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: Hiperglikemia, zmniejszony apetyt; Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku; Często: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni; Niezbyt często: Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia; Zaburzenia oka: Bardzo często: Zespół suchego oka; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nieinfekcyjne zapalenie płuc; Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc; Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto‑grudkowa, suchość skóry; Często: wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa; Niezbyt często: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto-pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherz z krwią; Nieznana1: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa‑Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: zmęczenie; Często: Wynaczynienie w miejscu wlewu; Badania diagnostyczne: Bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała; 1Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych: Immunogenność: Łącznie 590 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc.; 15 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 575), łącznie 16 (2,8%) było później dodatnich (13 przejściowo i 3 trwale). Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne: W badaniach klinicznych reakcje skórne wystąpiły u 55% (375) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 13% (85) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto‑grudkową, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,62 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4 miesiąca). Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 3,8% (26) pacjentów. W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne u 75% objawy ustąpiły całkowicie, a u 14% uzyskano częściową poprawę (patrz punkt 4.4 ChPL). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: W badaniach klinicznych nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 15 (2,2%), a ILD u 2 (0,3%) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3.–4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub ILD. Nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny odpowiednio u 0,1% i 0,3% pacjentów. Nie było zgonów z powodu ILD ani nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc dowolnego stopnia lub ILD wynosiła 3,6 miesiąca (zakres od 0,8 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,2 do 27,5 miesiąca). Spośród 17 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD, u 6 (35,3%) objawy ustąpiły. Hiperglikemia: W badaniach klinicznych hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 14% (98) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/ kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,2% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopień 3.–4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,3). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny u 61% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 19% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Neuropatia obwodowa: W badaniach klinicznych neuropatia obwodowa wystąpiła u 52% (352) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Cztery procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3.–4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 15,8). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny, u 19% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 39% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Zaburzenia oka: W badaniach klinicznych 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,3% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 19,1 miesiąca) (patrz punkt 4.4 ChPL). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: +48 22 4921 301, faks: +48 22 4921 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl; Podmiot odpowiedzialny: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Holandia. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu: EU/1/21/1615/001-002 - wydane przez Komisję Europejską. Kategoria dostępności: Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania - Rpz. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023
The best science for better lives Explore our Series Commissioned by our editors, The Lancet Oncology’s Series include two or more papers that take an in-depth look at a topic of special interest to explore new thinking within and advance the field of oncology. Explore our recent clinical and global health Series: •Gynaecological cancers, July, 2022 •Disabilities and cancer, March, 2022 •Cancer trials and design principles, October, 2021 www.thelancet.com/series/oncology
The Lancet is a trade mark of Elsevier Limited. Information for Authors See www.thelancet.com/authors/oncology/ authorinfo for guidelines for authors. Ombudsperson Sally Marshall (c/o The Lancet or ombudsperson@lancet.com) The Lancet Oncology 125 London Wall, London EC2Y 5AS, UK T +44 (0) 20 7424 4950 F +44 (0) 18 6585 3017 The Lancet—New York 230 Park Avenue, Suite 800, New York, NY 10169, USA T +1 212 633 3810 F +1 212 633 3853 The Lancet—Beijing Unit 1–6, 7F, Tower W1, Oriental Plaza, Beijing 100738, China T + 86 10 85208872 F + 86 10 85189297 www.thelancet.com/oncology Editor/Publishing Director David Collingridge Deputy Editor Allison Landman Senior Editors Katherine Gourd (maternity leave) Cheryl Lai Smriti Patodia Cheryl Reeves Owen Stretton Managing Editors Lucy Banham Hannah Jones Senior Deputy Managing Editors Tim Dehnel Helen Penny Laura Pryce Deputy Managing Editors Ashley Cooper Kayleigh Hook Gabriella Merry Senior Assistant Editors Asma’a Adjerid, Stephanie Becker, Jonathan Blott, Jenna Bolingbroke, Rachel Bone, Priya Chudasama, Poppy Craig, Jessica Dwyer, Sarah Farley, Mariam Faruqi, Carrie Fielden, Harsimran Flora, Elizabeth Francis, Rebecca Gamble-Milner, Danielle Gash, Kitty Graham, Rhiannon Howe, Matthew Ilsley, Tanzina Islam, Anna Johnson, Eleftheria Kyriacou, Maria Marais, Genevieve Pascal, Jamie Prowse, Aimee Ramgolam, Anya Sharman, Katy Sheen, Lauren Southwell, Ashley Steeper, Neelan Umaskanth, Sylvia Warren, Chris Wortley Assistant Editors Phoebe Ashley-Norman, Anna Broszkiewicz, Alice Clarke, Kat Cookson, Charlotte Day, Sam Griffiths, Sarah Ivins, Claire Lenahan, Amy Mensah, Jessica Pope, Muhammad Rahman, Victoria Reid, Helen Reiderman, Kate Wilcock, Hannah Wood Asia Senior Executive Editor Helena Hui Wang (Beijing) Publisher/Editorial Director Richard Horton Edition ROW Cover For the inspiration see page 431 For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Audra Geras Biomedical Art/ Geras Healthcare Productions Volume 25 · Issue 4 · April 2024 Editorial 411 Intellectual and developmental disabilities— an underrecognised driver of cancer mortality Comment 412 The cost and value of cancer medicines in Ontario, Canada C J Longo 413 Venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia L Yang, V Banerji 415 A new era of risk prediction for patients with highrisk melanoma R Olofsson Bagge, T J Hieken 416 Combining chemotherapy and immunotherapy for advanced anal cancer: are we ready? E Martinelli, D Ciardiello 418 Towards world-class radiotherapy in the UK: time for transformation K Wakeham and others Corrections e137 Correction to Lancet Oncol 2023; 24: 1399–410 e137 Correction to Lancet Oncol 2024; 25: 317–25 News 420 South Africa combats gaps in cancer data M Das 421 Indonesia and the Philippines take steps to control cancer M Das 422 Non-communicable diseases in humanitarian settings T Burki 423 Alabama Supreme Court’s “extrauterine children” decision alarms oncologists and fertility experts B Furlow e138 Massive US cybersecurity breach highlights perils of health-care consolidation B Furlow Perspectives 425 Innovation in gynaecological cancer: highlighting global disparities M Kyrgiou and others (Continues on next page)
International Advisory Board Claudia Allemani Peter Borchmann Rebecca Dent Peter Dubsky Gillian Duchesne Massimo Falconi Gabriella Ferrandina Lisa Force Ziv Gil Parry Guilford Abdelali Haoudi Hedvig Hricak Karen Kelly Eiji Kikuchi Matthias Löhr Kellie Mathis Madeline Pe John Quackenbush Isabelle Ray-Coquard Diana Sarfati Bhawna Sirohi Elizabeth Smyth Enrique Soto Pérez de Celis Stephen Stefani Verna Vanderpuye Jennifer Wargo Patrick Wen Binghe Xu Han Kwang Yang Camilla Zimmermann (Continued from previous page) If you would like to respond to an article published in The Lancet Oncology, please submit your correspondence online at: www.editorialmanager.com/ thelancetoncology For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Articles 431 Cost and value of cancer medicines in a single-payer public health system in Ontario, Canada: a cross-sectional study J C Del Paggio and others 439 Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial E F Smit and others 455 Correlations of response rate and progression-free survival with overall survival in immunotherapy trials for metastatic non-small-cell lung cancer: an FDA pooled analysis B H L Goulart and others 463 Activity of venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: analysis of the VENICE-1 multicentre, open-label, single-arm, phase 3b trial A P Kater and others 474 Gedatolisib in combination with palbociclib and endocrine therapy in women with hormone receptorpositive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the dose expansion groups of an open-label, phase 1b study R M Layman and others 488 LOAd703, an oncolytic virus-based immunostimulatory gene therapy, combined with chemotherapy for unresectable or metastatic pancreatic cancer (LOKON001): results from arm 1 of a non-randomised, single-centre, phase 1/2 study B L Musher and others 501 ⁶⁸Ga-RM2 PET–MRI versus MRI alone for evaluation of patients with biochemical recurrence of prostate cancer: a single-centre, single-arm, phase 2/3 imaging trial H Duan and others 509 Development and validation of a novel model to predict recurrence-free survival and melanomaspecific survival after sentinel lymph node biopsy in patients with melanoma: an international, retrospective, multicentre analysis R C Stassen and others 518 Atezolizumab plus modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil as first-line treatment for advanced anal cancer (SCARCE C17-02 PRODIGE 60): a randomised, non-comparative, phase 2 study S Kim and others Review e139 Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer I M Browne and others Policy Review e152 The socioeconomic impact of cancer on patients and their relatives: Organisation of European Cancer Institutes task force consensus recommendations on conceptual framework, taxonomy, and research directions M Schlander and others e164 Cancer control collaborations between China and African countries T Ngoma and others Clinical Picture e173 Gastric signet-ring cell adenocarcinoma masquerading as sarcoidosis S Belkaïd and others Volume 25 · Issue 4 · April 2024
ETR/EGS/ATO/OSP/SUN/ONCO/APMO/MP/2023/12/00033 ondansetron ondansetron ondansetron Atossa_logo 3D Atossa_logo_ at Atossa_logo_wide_3D Atossa_logo_wide_ at
Get connected Register to receive free content alerts from The Lancet Oncology. www.thelancet.com/user/register The best science for better lives
Editorial www.thelancet.com/oncology Vol 25 April 2024 411 smartboy10/Getty Images For the study on cancer survival in patients with IDD see Can J Public Health 2024; published online 5 Feb. https:// doi.org/10.17269/s41997-02300844-8 For more on research on screening for cancer in individuals with IDD see Series Lancet Oncol 2022; 23: e164–73 For more on research on cancer in patients with IDD see Eur J Oncol Nurs 2021; 54: 102011 For the Canadian guidelines on primary care of adults with IDD see https://www.cfp.ca/ content/64/4/254 For the cancer screening guidelines for patients with IDD in the UK see https://www. gov.uk/government/ publications/cancer-screeningand-people-with-learningdisabilities/ cancer-screening-makingreasonable-adjustments and https://www. northerncanceralliance.nhs.uk/ wp-content/uploads/2019/08/ LDN_cancer_pack_2.pdf For Anna Resiman’s piece see N Engl J Med 2023; 389: 1549–51 For guidelines for children see https://siope.eu/media/wpcontent/uploads/2013/09/ European_Standards_final_2011. pdf and https://www.cancer.org. au/clinical-guidelines/ adolescents-young-adults/ psychosocial-management-ofayas-diagnosed-with-cancer For geriatric oncology guidelines see J Natl Compr Canc Netw 2021; 19: 1006–19 Intellectual and developmental disabilities—an underrecognised driver of cancer mortality Greater attention on the disparities in cancer care for individuals with intellectual or developmental disabilities (IDD) is long overdue. A study published in February, 2024, has shown that individuals with IDD are more likely to die from breast, lung, and colorectal cancer than the general population. Although it is known that individuals with IDD have higher overall mortality rates than the general population, the cancer survival findings are stark. After adjusting for confounders, people living with IDD were 2·28 times more likely to die of breast cancer, 2·57 times more likely to die of colorectal cancer, and 1·38 times more likely to die of lung cancer during the study period (2009–17) than those without IDD. Insufficient data are available to understand all aspects of cancer care in individuals with IDD. A modest body of evidence shows that access to and uptake of cancer screening (eg, breast and cervical cancer screening) for adults with IDD is generally lower than that of the general population. It is difficult to know the impact of inadequate screening rates on cancer outcomes as data on cancer incidence and prevalence in individuals with IDD are patchy, and complicated by the fact that some IDD syndromes are linked with increased cancer risk. Data on cancer treatment and outcomes in this population are also scarce and of low quality. The data do show that adults with IDD experience disparities compared with the general population at all stages of the cancer care continuum. In some cases, care is withheld or modified on the basis of opinion; thus, highquality research is needed to provide empirical evidence for decision making. Despite increasing discussion in the oncology community on disparities in cancer control based on various factors, such as sex, age, and ethnicity, there is little clinical evidence to guide practice for individuals with IDD. Canadian guidelines for the primary care of adults with IDD has no mention of cancer; the UK has a few guidelines regarding reasonable adjustments for cancer screening, but there seems to be nothing for cancer treatment or supportive care. The NCCN, ASCO, ESMO, COSA, and the New Zealand Cancer Society have no guidelines related to cancer in adults with IDD. Moreover, there are few resources made for individuals with IDD and their carers to help understand cancer diagnosis and treatment. Often the onus is on the patient to seek out these resources, revealing an opportunity for better integration with clinical care. Anna Reisman illustrates eloquently in a Perspective piece in NEJM the complexity of the clinical challenge. Despite the best intentions of the doctors involved in her care and the involvement of the family in decision making, breast cancer treatment for Reisman’s autistic sister Deborah required a difficult compromise with no data to guide decisions or to anticipate outcomes. Trained supportive care was not available and Deborah’s death soon after treatment left the family with unanswered questions. One of Reisman’s main points, that care for patients with IDD could learn from paediatric cancer care, is well made. In this setting, young patients are often provided with specialty navigators and treatments are adapted to their unique needs, both physical and mental. Indeed, there are lessons to be learned also from geriatric care, care of migrant or refugee populations, and from pregnant patients too—all vulnerable patient populations who might require adjustments to their cancer care. However, clinical knowledge can only go so far, and the art of medicine must play a considerable part in redressing inequities in outcomes in these difficult circumstances. It is unacceptable that patients with cancer and IDD have lower access to screening, face barriers to treatment, and have lower cancer survival, and it is remarkable that so few steps have been taken to understand the underlying causes of inequity and improve access and outcomes. Greater awareness of the unique needs of patients with cancer and IDD among health-care providers, more opportunities for specialised education, and above all patient-focused and individualised care could go a long way towards bridging the gaps. In the longer term, implementation research to develop practical guidance that is nationally standardised and culturally appropriate is required. ■ The Lancet Oncology
Comment 412 www.thelancet.com/oncology Vol 25 April 2024 The cost and value of cancer medicines in Ontario, Canada In The Lancet Oncology, Joseph C Del Paggio and colleagues1 examine expenditures for the ten drugs with the highest expenditure between 2012 and 2022 in Ontario, Canada. Studies with this level of granularity are rare, and even more so when conducted longitudinally. Pairing these expenditures with clinical outcomes makes these results even more informative and relevant. The finding that two-thirds of expenditure was on drugs that had been shown to improve survival by more than 6 months reflects the rigour used for both clinical effectiveness and cost-effectiveness analysis using health technology assessments and should be applauded. This proportion is probably not the area of investigation we should be most concerned with. The greater concern remains that a third of expenditure was for drugs where benefits are less clear, whether measured as improvements in overall survival or in quality of life (QoL). Approval of drugs with limited clinical benefit is often related to trial data being immature, and this might require more stringency by governments to reject reimbursement for drugs for which evidence is drawn from studies with insufficient follow-up. Only four (10%) of 38 indications for intravenous cancer medicines were associated with improvements in QoL. However, the remaining 34 (90%) could still show QoL benefits if more mature trial data become available. Consideration of treatments that do not improve QoL, but rather maintain QoL or defer the deterioration of QoL, are still improvements, but were not declared as such in this analysis. Although the use of progression-free survival might not be a reliable surrogate for overall survival,2 in certain cases, progression-free survival is a strong indicator of overall survival.3 It is important to note that both immature QoL data and progression-free survival data in this analysis were viewed as not showing improved overall survival or QoL. However, there is a limitation in the investigation that the authors have not addressed, which is important to interpretating their results. When examining drug use, it is important to measure cost increases using three metrics: how much of the increase is related to changes in the price per unit of drug, how much is related to the average number of units per individual, and how much is related to the number of individuals that used the drug in any specific period (incidence or prevalence rate)? These distinctions are important as the strategies to mitigate these increases are quite different. The authors focused on addressing the price-perunit metric, without examining what role the other two metrics might play in the annual increases in expenditure on cancer medicines. Clearly, price negotiations are one option to address unit price, and the pan-Canadian Pharmaceutical Alliance has played a substantial role in addressing this concern. Also, costs not being adjusted for inflation still ignores the notion of relative purchasing power over time. Del Paggio and colleagues cite data indicating there has been no increase in prices over this study period, but these data are for generics,4 which have had a downward trend in pricing, as opposed to drugs that are still under patent, for which prices have increased. There are published consumer price index subindexes5 for health and personal care that could have been used to report all costs in constant Canadian dollars, or at least this consumer price index-adjusted analysis could have been considered as a sensitivity analysis to assess the effect that different price-increase assumptions would have made on the stated conclusions. The other two metrics not discussed require very different strategies to address. In terms of the average number of units per individual, this figure could be expressed as daily or weekly dose changes or the overall duration of treatment. If much of the cost increase is due to increased use per individual, deeper understanding is needed to ascertain the reasons for it—is it the result of a change in a mix of cancer types that require different dosing, or due to an improved understanding of how to manage treatment-limiting side-effects, or as a result of new data suggesting continuing treatment beyond progression is beneficial? Strategies to manage increases in the average dose per person might include more rigorous guidelines that specify maximum daily or weekly doses or duration limits or using progression to end treatment as appropriate. To assume that the expenditure problems will be solved by reducing unit prices alone is only addressing one aspect of the problem. The number of individuals receiving cancer medication is increasing, because of Javier Ghersi/Getty images See Articles page 431
Comment www.thelancet.com/oncology Vol 25 April 2024 413 improved screening programmes and improved efforts on prevention, including lifestyle factors related to poor diet, lack of exercise, alcohol use, and smoking or vaping. Lastly, it should be noted that the 36% of patients who do not get coverage for their oral chemotherapy have a substantial financial burden associated with their out-ofpocket costs, especially for those without private health insurance.6 Although this Article does not address this issue, it is noteworthy that other studies have shown that QoL and overall survival outcomes can be affected by a patient’s treatment-related financial burden.7 I declare no competing interests. Christopher J Longo cjlongo@mcmaster.ca Health Policy and Management, DeGroote School of Business, McMaster University, Burlington L7L 5R8, ON, Canada Venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia Therapies targeting the B-cell receptor (ie, B-cell receptor inhibitors) are a welcome addition to chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma management. It has shifted the treatment paradigm from one of active chemotherapy to chronic care.1 The ease of administration, without the constraints on age and fitness for chemotherapy, combined with predictable short-term and long-term toxicity profiles, makes B-cell receptor inhibitors an attractive therapy for many patients. Importantly, this class of oral agents has improved equity and access of treatments in all age groups and geographical regions.2 However, what emerged were new types of toxicities due to off-target effects.3 Furthermore, the low rates of complete responses, due to the inability to reach deep responses within the bone marrow, often leads to the need for continuous therapy. Continuous therapy necessitated ongoing monitoring of toxicities and often results in eventual relapse due to drug-resistant mutations or discontinuation of therapy due to intolerance.4 Venetoclax, an oral agent targeting anti-apoptotic protein B-cell lymphoma-2, revolutionised the philosophy around oral-targeted therapy. When first introduced as a monotherapy for chronic lymphocytic leukaemia treatment venetoclax resulted in fatal (grade 5) toxicity from tumour lysis syndrome, a phenomenon that had only been seen with highly proliferative disease or transformation to large-cell lymphoma.5 This toxicity resulted in a novel method of venetoclax drug initiation for chronic lymphocytic leukaemia—a dosing ramp-up with frequent blood monitoring, requirement for tumour lysis stratification with imaging, and hospital admission for drug initiation.6 The study by Arnon P Kater and colleagues7 is one of the initial studies to describe and study the activity of fixed-duration venetoclax monotherapy in a large cohort of patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (n=258; 180 [70%] were male; 252 [98%] were White). With a median follow-up of 49·5 months (IQR 47·2–54·1) in the overall cohort, the results impressively show durable responses to therapy and prolonged overall survival, without unpredictable safety signals, especially tumour lysis syndrome. Interestingly, there were less adverse events in the Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor-naive patients, but this might reflect a less heavily pretreated population. As a single agent in chronic lymphocytic leukaemia treatment, the depth of response attained within the marrow space leading PR J Bernard/CNRI/Science Photo Library See Articles page 463 1 Del Paggio JC, Naipaul R, Gavura S, et al. Cost and value of cancer medicines in a single-payer public health system in Ontario, Canada: a cross-sectional study. Lancet Oncol 2024; 25: 431–38. 2 Pasalic D, McGinnis GJ, Fuller CD, et al. Progression-free survival is a suboptimal predictor for overall survival amount metastatic solid tumour clinical trials. Eur J Cancer 2020; 136: 176–85. 3 Heng DYC, Xie W, Bjarnason GA, et al. Progression-free survival as a predictor of overall survival in metastatic renal cell carcinoma treated with contemporary targeted therapy. Cancer 2011; 117: 2637–42. 4 Canadian Generic Pharmaceutical Association, Aviseo. Study on the impact of inflation on the generic pharmaceutical industry in Canada: final report. March, 2022. https://canadiangenerics.ca/wp-content/uploads/2022/05/ Aviseo_Inflation_Report.pdf (accessed Nov 13, 2023). 5 Consumer Price Index, annual average, not seasonally adjusted. Statistics Canada. Jan 16, 2024. https://www150.statcan.gc.ca/t1/tbl1/en/tv.action? pid=1810000501&pickMembers%5B0%5D=1.2&cubeTimeFrame. startYear=2012&cubeTimeFrame.endYear=2021&referencePeriods=20120 101%2C20210101 (accessed Feb 13, 2024). 6 Longo CJ, Fitch MI, Loree JM, et al. Patient and family financial burden associated with cancer treatment in Canada: a national study. Support Care Cancer 2021; 26: 3377–86. 7 Longo CJ. Linking intermediate to final real world outcomes: is financial toxicity a reliable predictor of poorer outcomes in cancer. Curr Oncol 2022; 29: 2483–89.
Comment 414 www.thelancet.com/oncology Vol 25 April 2024 to complete remission in a chemotherapy-free regimen had not been seen before. In post-hoc analysis, the group that benefited the most with improved overall response and progression-free survival rates are those with mutated IGHV and low genomic complexity. The authors captured the heterogeneity of patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia receiving therapy, following progression after BTK inhibitors, intolerance to BTK inhibitors, or ineligibility for BTK inhibitors due to comorbidities. Patients who were not previously exposed to B-cell receptor inhibitors had higher complete remission rates, which further questions the treatment paradigm of sequencing and of individuals at high risk for relapse or shortened response with venetoclax if BTK inhibitors are initiated first.8 Philosophically, this study is also of a forward-looking mindset for the implementation of time-limited therapy in such a heavily pretreated group of patients. The challenge with venetoclax would be the transition from oral B-cell receptor inhibitor-directed therapy with minimal monitoring to an oral therapy that requires hospital admission, diminishing the advantage of the concept of oral treatments. Venetoclax has changed the perceived accessibility of this treatment; both from a patient and a payer and cost-of-care perspective. The key issues will be accessibility of venetoclax in the outpatient setting and more so in remote and rural areas. In certain jurisdictions, venetoclax is approved as a monotherapy in a continuous manner. We learnt that venetoclax has higher rates of minimal residual disease negativity compared with BTK inhibitor monotherapy when used as a single agent, as demonstrated by the complete remission rates observed in this study. To enable fixed-duration therapy, regimens combining venetoclax with monoclonal antibodies in the relapsed or refractory setting (venetoclax–rituximab) and frontline setting (venetoclax–obinutuzumab) have been explored.9 In an effort to have an all-oral and accessible regimen that is also time limited, venetoclax combined with BTK inhibitors is also gaining momentum.9,10 Based on this study, fixed-duration venetoclax monotherapy is also an option when balancing costs of care and toxicity. When caring for patients with a chronic cancer, treatment decision does not depend on efficacy or activity alone. Other considerations are also important—namely, patient values, payer perspectives, resource utilisation, likelihood of requiring more therapy, and accessibility to provide the best care possible that is sustainable, safe, and at foremost equitable.2 Over time as a community, we continue to learn to provide the best personalised approach to therapy for every patient. VB has research funding from University of Manitoba, Canadian Institutes of Health Research, and Astra Zeneca, and honoraria from consulting AbbVie, Astra Zeneca, Beigene, Merk, Janssen, and Lilly Oncology. LY has received Honoria from Abbvie, Astrazeneca, Beigene, Janssen, and Sobi. Affiliations are located on Treaty 1 Territory in Winnipeg, MB, Canada. Lin Yang, *Versha Banerji vbanerji@cancercare.mb.ca CLL Clinical Care, Education and Translation Research Unit, University of Manitoba and CancerCare Manitoba, Winnipeg, MB R3E 0V9, Canada (LY); Department of Internal Medicine (LY, VB) and Department of Biochemistry and Medical Genetics (VB), Max Rady Faculty of Health Sciences, Max Rady College of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada; Paul Albrechtsen Research Institute, CancerCare Manitoba, Winnipeg, MB, Canada (VB); Department of Hematology and Oncology, CancerCare Manitoba, Winnipeg, MB, Canada (LY, VB) 1 Jain N, O’Brien S. Initial treatment of CLL: integrating biology and functional status. Blood 2015; 126: 463–70. 2 Lachaine J, Guinan K, Aw A, Banerji V, Fleury I, Owen C. Impact of fixedduration oral targeted therapies on the economic burden of chronic lymphocytic leukemia in Canada. Curr Oncol 2023; 30: 4483–98. 3 Banerji V, Aw A, Robinson S, Doucette S, Christofides A, Sehn LH. Bruton tyrosine kinase inhibitors for the frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia. Curr Oncol 2020; 27: e645–55. 4 Eyre TA, Riches JC. The evolution of therapies targeting Bruton tyrosine kinase for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia: future perspectives. Cancers (Basel) 2023; 15: 2596. 5 Tambaro FP, Wierda WG. Tumour lysis syndrome in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with BCL-2 inhibitors: risk factors, prophylaxis, and treatment recommendations. Lancet Haematol 2020; 7: e168–76. 6 Figueroa-Mora R, Rampotas A, Halperin D, et al. Venetoclax ramp-up strategies for chronic lymphocytic leukaemia in the United Kingdom: a real world multicentre retrospective study. Br J Haematol 2023; 202: 48–53. 7 Kater AP, Arslan Ö, Demirkan F, et al. Activity of venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: analysis of the VENICE-1 multicentre, open-label, single-arm, phase 3b trial. Lancet Oncol 2024; 25: 463–73. 8 Banerji V, Aw A, Laferriere N, et al. Management and use of healthcare resources in patients with chronic lymphocytic leukemia initiating venetoclax in routine clinical practice. Leuk Lymphoma 2024; published online Jan 18. https://doi.org/10.1080/10428194.2024.2301738. 9 Wierda WG, Allan JN, Siddiqi T, et al. Ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia: primary analysis results from the minimal residual disease cohort of the randomized phase II CAPTIVATE study. J Clin Oncol 2021; 39: 3853–65. 10 Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: the CLARITY study. J Clin Oncol 2019; 37: 2722–29.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk3NTQxMg==